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Nature丨已发现癌细胞在乳腺癌形成前期发生转移的原因

发布时间:2018-07-13 14:47:55   来源:    浏览次数:
       乳腺癌是一种较为常见的恶性肿瘤疾病,是发病率最高的女性恶性肿瘤疾病,约为各种恶性肿瘤疾病的 10%~12%。每年全世界大约有 160 万被诊断为乳腺癌,并且每年约有 50 万人死于该疾病。相关研究表明,世界乳腺癌发病率正以每年 4% 的速度增递,患者人群也开始年轻化。乳腺癌严重威胁着全球女性的身心健康,加强对乳腺癌治疗技术的研究是极必要的。
       尽管近年来, 早期诊断、手术后放疗、化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等综合手段的应用, 使乳腺癌病死率呈下降趋势, 但乳腺癌的复发转移, 尤其是远处转移仍然是困扰临床医生的最大难题。对于早期乳腺癌患者而言,即使在形成明显肿瘤团块之前,乳腺癌已经开始发生转移。这的确是困扰科研人员很久的难题。
       美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)和德国雷根斯堡大学((Universitat Regensburg)组成的研究团队指出:即使肿瘤还没有形成,但对于乳腺癌患者而言,带有清晰的分子变异特征的癌细胞却能够向其他器官转移,这种转移会在患者没有察觉的情况下在较长时期内悄无声息地进行,等到患者自己察觉时,为时已晚,癌细胞的扩散情况已经非常糟糕了,当患者到医院检查时,医生的诊断结果表明,患者已经处于乳腺癌晚期,存活几率也很低。
       科研团队将本次研究发现的结果分别发表在了《Nature》杂志中,研究实验在动物模型中进行,通过这个新的早期传播和转移模型,阐述了癌症早期阶段致使细胞扩散以及导致癌细胞发生转移的首要机制。
       通过基因基因筛查研究人员筛选出在乳腺癌早期病变中表达量发生明显增加的多个基因。前期研究表明这些基因的过表达与Her2、PGR蛋白有关。通过IHC标记,并利用TissueFAXS cytometry方式定量分析Her2和PGR蛋白,研究者发现早期病变、肿瘤形成初期乳腺组织内Her2 蛋白表达量均显著上升,PGR+细胞数量明显下降。同时实验表明黄体酮(Progesterone)诱导了Her2表达。说明黄体酮和Her2共同参与了乳腺癌早期损伤的基因表达变化。除此之外,结果也表明Her2和黄体酮共同诱导了早期损伤时癌细胞的迁移。但是黄体酮诱导的迁移作用对于PGR+细胞却无作用。

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Fig.1在HER2和PGR的定量分析中,利用奥地利TissueGnostics公司的TissueFAXS i-Plus倒置全景组织定量分析系统对组织进行成像获取,后利用HistoQuest软件进行定量分析。设定hematoxylin为master marker,HER2或者PGR为non-master marker. 单细胞的识别通过调节胞核大小,面积参数,灰度值和背景参数确定。HER2和PGR的染色强度利用柱状图呈现,实时正反向回溯随时得到组织中相应细胞信息。
 
该实验最大的亮点是发现了癌细胞密度、Her2和PGR蛋白表达和肿瘤转移间的相互关系。当细胞密度较低时,Her2、PGR高表达,癌细胞具有较强的转移潜力,当细胞增殖至高密度时,PGR表达下调,癌细胞转移能力下降,增殖能力提高,形成初期的乳腺肿瘤团。这也就揭示了在乳腺癌形成明显肿瘤团块之前,乳腺癌已经开始发生转移的机制。
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Fig.2 通过TissueFAXS cytometry对不同时期乳腺癌组织内PGR蛋白表达定量分析,显示PGR蛋白随肿瘤生长表达量降低。
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Fig.3不同时期细胞密度、Her2、PGR与乳腺癌细胞转移模式图
       而通过分别移植高、低密度肿瘤组织至健康小鼠体内后,发现低密度情况下,不仅肺转移能力明显增强,而且骨髓内转移型肿瘤细胞(DCCs)数量相比较也显著增加,这也就验证了上述机制。   
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Fig.4 不同肿瘤密度移植后小鼠肺转移瘤生成情况。(PT tissue:高细胞密度肿瘤组织,PT sphere: 人工制作低肿瘤密度团)

这项研究对于乳腺癌的转移机制和未来治疗策略制定的提供了重要的启示。尽管这些研究主要是针对乳腺癌的早期扩散传播机制,但包括黑色素瘤、胰腺癌等人类其他癌症在内的转移和癌细胞的早期传播也可以得到控制。
Aguirre-Ghiso博士说:尽管我们这次的发现结果为癌症研究带来了更加复杂的新高度,但是我们也为致力于解决癌症扩散导致患者丧生这一棘手问题的人们注入了新的能量。”


 

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