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肿瘤微环境是胶质母细胞瘤获得CSF-1受体阻断剂抵抗的基础

发布时间:2018-07-13 14:35:44   来源:    浏览次数:
       巨噬细胞是胶质母细胞瘤( glioblastoma multiforme,GBM)中最丰富的非癌性细胞之一,随着GBM进程而逐渐积累。在小鼠模型中,通过抑制巨噬细胞相关的集落刺激因子-1受体(Colony-Stimulating factor–1 Receptor , CSF-1R)可以延长总体存活时间。鉴于多项临床试验正在测试CSF-1R抑制剂在胶质瘤患者中的疗效,确定CSF-1R抑制剂是否可以稳定应用于胶质瘤的治疗成为了关键所在。
       Daniela等人应用高选择性的CSF-1R抑制剂 BLZ945进行研究发现,神经胶质瘤会对CSF-1R的敏感性进行重建,导致>50%的小鼠中存在肿瘤复发的现象,而其对CSF-1R的敏感性重建取决于肿瘤微环境。受巨噬细胞源性的胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor -1,IGF-1)与肿瘤细胞IGF-1R的影响,在CSF-1R治疗后复发的胶质瘤中PI3K途径显著激活。通过阻断IGF-1R与PI3K途径相结合的方式对胶质瘤初发及复发的疗效进行评估,其明显优于单一应用IGF-1R或PI3K的阻断剂。除此之外,还发现在复发的肿瘤中受IL-4激活的巨噬细胞会升高STAT6、GF-1的活化T细胞核因子信号通路中上调,以及在机体内对其进行抑制会显著延长生存率。
       利用TissueGnostics公司的全景组织细胞定量技术,在对目标组织全景图像获取的基础上,进行精确的定量分析,包括Allred评分/HE染色下肿瘤组织面积/免疫荧光等。这篇文章发表在2016年Science杂志352卷上。
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Figure1: HE染色略缩图中T区域为肿瘤再生区域( rebound tumor ),S区域为相邻的胶质瘢痕区域(glial scarring),细节图最上代表钙化区域(regions of calcification),中间为反应性星形胶质屏障( reactive astrocytic barrier),下方为复发性肿瘤(recurrent tumor )。
C:从左至右分别为HE染色/马松染色/GFAP染色10x/GFAP染色20x
D:Allred评分GFAP染色样本,显示在肿瘤复发样本(Reb tissue,n=8)中染色强度与面积均大于BLZ945处理组(n=5/组)

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C/D/F:通过HE染色与免疫荧光研究方法,对单独使用BLZ945(n=33)和BLZ945+0SI906(n=13)的小鼠Ki67和CC3进行研究发现,结合使用BLZ945+OSI906其Ki67和CC3的增殖水平降低。

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