Cell |诱发肾癌的“种子”或许早已在每个人的青春期就已经播下了

如今研究人员已经通过研究发现,最早期的关键遗传改变或会诱发肾脏癌症;近日,来自英国克里克研究院(Francis Crick Institute)等机构的研究人员通过研究发现,首个关键的遗传改变常常会在儿童期和青春期发生,随后细胞就会遵循一种持续性的通路在40或50年后慢慢进展成为肾癌,两篇相关研究刊登于国际杂志Cell上。

研究者表示,当我们大多数人都携带这种癌症“启动”细胞时,除非机体出现进一步的突变,否则这些个体是无法进展成为癌症的,本文研究就为研究人员提供了新的机会来开发新技术来对肾癌患者进行早期诊断和干预,尤其是一些高风险的人群,比如遗传性风险的人群等。为了能够深入理解肾脏癌症的起因,科学家们深入剖析了肾脏肿瘤的基因组特性,同时重建了肾脏中所发生的首个遗传性改变。

研究人员通过联合研究,对来自33名患者机体中的95份肾脏肿瘤样本的全基因组进行了测序分析,随后研究人员发现了患者机体中肾癌发生早期所出现的首个遗传改变/驱动突变。研究者表示,患者机体中起初只有几百个发生遗传改变的细胞,而且很有可能我们大多数人的肾脏中都会有这种所谓的“流氓细胞”,随后肾癌会开始出现在1%-2%的人群中,这些癌变细胞甚至会在长达四五十年的时间里保持休眠状态,除非个体机体出现进一步突变,否则其是不可能进展成为肾癌的,然而有些风险因子却会促进这些细胞进展成为肾癌细胞,包括吸烟、肥胖及肾癌遗传性风险等。

研究者Peter Campbell表示,如今我们阐明了诱发肾癌遗传改变的关键点,以及其是如何诱发肾癌开始发生的,值得注意的是,在患者癌症被诊断之前,能够表征肾癌的标志性基因组事件平均会在40-50年内发生,而首批的肾癌“种子”会在个体的儿童和青少年时期进行播种,了解这些事件的先后顺序和时机对于后期研究人员进行癌症预防以及干预至关重要。

研究者还在超过90%的肾癌患者机体中发现了染色体3p的缺失;Thomas Mitchell博士指出,如今我们揭开了开启大多数人群机体肾癌发生的遗传改变,即染色体3p的缺失,其常常会携带多个肿瘤抑制基因,此外我们还发现,大约35%-40%的患者在该过程中会同时获得染色体5q,即所谓的染色体碎裂(chromothripsis),这一过程就会诱发基因发生突变。

最后研究者Charles Swanton教授说道,理解癌症随着时间发生以及进化的分子机制对于后期我们开发新型手段来治疗肾癌并且预测癌症患者的预后或许至关重要,后期我们还将通过更为深入的研究来帮助指导患者在合适的时间进行有效的治疗。


原始出处:

Samra Turajlic, Hang Xu, Kevin Litchfield, et al. Deterministic Evolutionary Trajectories Influence Primary Tumor Growth: TRACERx Renal. Cell (2018) doi:10.1016/j.cell.2018.03.043

SamraTurajlic, Hang Xu,Kevin Litchfield1, et al. Tracking Cancer Evolution Reveals Constrained Routes to Metastases: TRACERx Renal. Cell (2018) doi:10.1016/j.cell.2018.03.057


实验部分:

Regional staining by Immunohistochemistry and Digital Image Analysis of Ki67

Ki67代表肿瘤增殖指数,即细胞增生的活跃度。实验部分应用免疫组化方法,对95份肾脏肿瘤样本进行了ki67蛋白表达含量检测。Ki67阳性表达率的数据,则利用奥地利TissueGnostics公司的StrataQuest软件,对DAB染色强度进行测定而得到。通过二维散点图设门圈选的方式,将95例样本中ki67的阳性表达率按高、中、低设为三个不同的Gate,分为三类并进行后续研究。

奥地利TissueGnostics公司在2017年特别为英国克里克研究所定制了七款用于不同分析方向的解决方案(APP),用以满足不同的研究需要。APP相较于StrataQuest分析软件,有着操作简单,易于掌握,与研究高度匹配等特点,可以节省大量的日常研究工作时间,已及大量减轻研究者的负担。


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